Native de New York (elle y est née le 28 février 1948), Mercedes Ruehl passe sa jeunesse dans le Maryland. Après ses études, elle entame sa formation d'actrice à New York auprès d'Uta Hagen et Tad Danielewski, et poursuit son apprentissage dans des troupes de province. Elle remporte son premier succès au Denver Center dans le rôle-titre de Médée, et s'illustre avec succès dans le répertoire classique avant de regagner New York. Mercedes Ruehl a reçu l'Obie pour la pièce "The Marriage of Bette and Boo", de Christopher Durang, et le Clarence Derwent Award pour la comédie satirique de Jerry Steiner "Other People's Money". Elle a joué pendant un an "Je ne suis pas Rappaport" off-Broadway, puis à Broadway aux côtés de Judd Hirsch, et compte parmi ses autres pièces "Coming of Age in Soho", "American Notes", "Beaucoup de bruit pour rien"... Au cinéma, on la remarque dès 1979 dans Les guerriers de la nuit, de Walter Hill, et Georgia, d'Arthur Penn. On la retrouve également dans La brûlure, de Mike Nichols, et Radio days, de Woody Allen, avant de se faire connaître d'un plus large public dans Big, avec Tom Hanks, où elle interprétait la mère de celui-ci. Plus récemment, elle était la partenaire d'Arnold Schwarzenegger dans Last action hero.
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