Kelly Reilly fait ses armes au théâtre et à la télévision britanniques jusqu'en 2000, date à laquelle elle obtient un petit rôle dans la comédie Maybe Baby ou Comment les Anglais se reproduisent. Elle s'illustre ensuite au générique d'une autre comédie, Peaches (2000), puis dans le drame Last Orders (2001).
Valeur sure de la scène londonienne, Kelly Reilly explose sur grand écran en 2002, lorsqu'elle est choisie par Cédric Klapisch pour incarner Wendy, la britannique "garçon manqué" de L'Auberge Espagnole. Un rôle qu'elle reprend trois ans plus tard dans Les Poupées russes, avec beaucoup plus de féminité cette fois. En 2005, de plus en plus courtisée par la profession, l'élégante jeune femme au regard perçant s'illustre au générique du film d'époque Orgueil et préjugés et se met à nu, au sens littéral du terme, en incarnant une danseuse dans Madame Henderson présente. Habituée à des rôles de femme de charme, elle change de style et tient le rôle d'une femme traquée dans le film d'horreur Eden Lake (2008).
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